Перитонеальный канцероматоз: мировые научные школы и современное состояние вопроса

Введение

Перитонеальный канцероматоз (ПК) является глобальной проблемой современной онкологии, одним из наиболее неблагоприятных вариантов прогрессирования злокачественных опухолей различных локализаций. Несмотря на определенное внимание у онкологического сообщества к теме, в настоящее время лечение пациентов с явлениями ПК больше рассматривается в рамках только паллиативной помощи, что, в свою очередь, не дает достаточного импульса для изучения фундаментальных основ данного процесса.

ПК, как правило, возникает при диссеминации злокачественных опухолей желудка, яичников и толстой кишки. Следует отметить, что патогенез ПК до конца не изучен, однако большинством онкологов признана имплантационная теория, где в качестве источника развития ПК выступают опухолевые клетки, отделившиеся от первичной злокачественной опухоли и далее распространившиеся по серозным полостям с содержащейся в них серозной жидкостью. Считается, что основным пусковым механизмом, лежащим в основе канцероматоза, является утрата клетками опухоли факторов межклеточной адгезии [1]. Вследствие этого широко применяются локальные методы лечения: циторедуктивная хирургия, гипертермическая интраперитонеальная (внутрибрюшинная) химиотерапия и сочетание данных методов [2][3].

Несмотря на существующие методы лечения, ПК остается одной из нерешенных проблем. По данным многоцентрового проспективного европейского исследования EVOCAPE-1, в выборку которого были включены более 370 человек с опухолями пищеварительной системы, частота встречаемости канцероматоза брюшины при различных локализациях первичной опухоли составляла в среднем 10 %, медиана общей выживаемости больных — 3–14 месяцев в зависимости от локализации первичной опухоли при отсутствии специализированного лечения, средняя общая продолжительность жизни — 6,0 месяца [4].

Рассматривая вопросы патогенеза и лечения ПК, следует отметить вклад Международной группы по онкологическим заболеваниям, распространяющимся по брюшине (Peritoneal Surface Oncology Group International (PSOGI)). PSOGI — это некоммерческая организация, занимающаяся продвижением исследований, образования и инноваций в уходе за пациентами с метастазами в брюшину. Эта организация была основана и в настоящее время возглавляется Полом Шугабейкером, хирургом-онкологом и директором Центра злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта больничного центра «МедСтар Вашингтон» (MedStar Washington). Заседания PSOGI проводятся один раз в два года. В 1998 году в Бейзингстоке, Англия, прошло первое заседание PSOGI. Далее заседания проводились в Германии, Швеции, Испании, Италии, Франции, Нидерландах, США и др.

PSOGI стремится улучшить результаты лечения пациентов с ПК путем обучения, организации площадок для общения специалистов и пациентов, проведения фундаментальных и клинических научных исследований. Европейское общество хирургических онкологов (European Society of Surgical Oncology (ESSO)) совместно с PSOGI организовало программу формального обучения по циторедуктивной хирургии — Европейскую школу онкологии брюшины (European School of Peritoneal Surface Oncology (ESPSO)) [5]. Первый выпуск этой программы состоялся в ноябре 2016 года.

Рассматривая ПК в глобальном ракурсе, стоит отдельно сказать о мировых научных школах, занимающихся данной темой. На сегодня можно выделить семь стран, где сформировались онкологические научные школы по изучению проблем ПК: США, Великобритания, Япония, Китай, Италия, Франция и Германия.

США

Доктор Пол Хендрик Шугабейкер (Paul Hendrick Sugarbaker) — хирург-онколог, специализирующийся на лечении метастазов в брюшину злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта, рака яичников, мезотелиомы брюшины. В 1995 году предложил использовать агрессивную циторедуктивную тактику, а к 2000 году показал преимущество комбинации циторедуктивных операций совместно с внутрибрюшинной химиотерапией [6]. Доктор Шугабейкер признан ведущим мировым экспертом по канцероматозу брюшины. Он был пионером инновационных хирургических методов, которые изменили методы лечения рака и значительно увеличили продолжительность жизни.

Шугабейкер является руководителем Программы по лечению злокачественных новообразований брюшной полости и директором Центра злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта в больничном центре «МедСтар Вашингтон» (MedStar Washington), округ Колумбия, где он работает с 1989 года. Отделение выполняет около 70 циторедукций в год, а также операции по поводу прогрессирующих злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта.

В последние годы научные работы онкологической школы доктора Шугабейкера сосредоточены на исследовании фармакокинетики и фармакодинамики неоадъювантной внутрибрюшинной и системной химиотерапии, гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии, ранней послеоперационной внутрибрюшинной химиотерапии, нормотермической внутрибрюшинной химиотерапии. Наиболее очевидные преимущества комбинированной циторедуктивной хирургии и внутрибрюшинной химиотерапии были продемонстрированы в отношении новообразований червеобразного отростка и злокачественной мезотелиомы брюшины. Продолжаются попытки разработать новые внутрибрюшинные химиотерапевтические агенты и методы доставки лекарств для лечения рака яичников, колоректального рака и рака желудка [7][8]. Таким образом, США с доктором Шугабейкером во главе можно назвать пионерами в разработке вопросов ПК.

Великобритания

Институт перитонеальных злокачественных новообразований в Бейзингстоке (Basingstoke) является одним из крупнейших центров в мире, особенно в отношении опухолей червеобразного отростка и псевдомиксомы брюшины. В 1994 году его создал доктор Брендан Джон Моран (Brendan John Moran). Под руководством доктора Морана работает группа из трех хирургов-онкологов (Том Сесил (Tom Cecil), Фахиз Мохамед (Faheez Mohamed) и Санджив Дайал (Sanjeev Dayal)), специализирующихся на злокачественных новообразованиях брюшины, а также на лапароскопической и открытой колоректальной хирургии. Научная школа доктора Морана опубликовала самый большой опыт лечения злокачественных новообразований брюшины, описав 1200 случаев. В последние годы Институт перитонеальных злокачественных новообразований занимает центральное место в разработке консенсусных руководящих принципов PSOGI по морфологии опухолей червеобразного отростка и классификации псевдомиксом брюшины под председательством профессора Нормана Карра (Norman Carr) [9]. В 2019 году научной школой доктора Морана было проведено проспективное многоцентровое исследование послеоперационной функциональной кишечной непроходимости после циторедуктивной операции с гипертермической интраперитонеальной химиотерапией с участием 85 пациентов, прооперированных в отделении хирургии больницы Бейзингсток [10]. Доктор Моран давно интересуется лечением рака прямой кишки. В настоящее время он реализует Национальную программу Великобритании «Ранний колоректальный рак» (Significant Polyp Early Colorectal Cancer). Моран — соавтор учебника общей оперативной хирургии Фаркухарсона (Farquharson’s Textbook of Operative General Surgery) и руководства по тотальной мезоректальной эксцизии (Manual of Total Mesorectal Excision) Хилда и Морана (Richard John Heald, Brendan Moran) [11][12]. Великобритания, как и США, стояли у истоков создания концепции современных подходов в лечении ПК, наработав за прошедшие 25 лет большое число клинических наблюдений.

Япония

Доктор Ютака Ёнэмура (Yutaka Yonemura) — автор книги «Злокачественные новообразования на поверхности брюшины: лечебный подход» (Peritoneal Surface Malignancies: A Curative Approach). В книге представлено полное описание комплексного лечения злокачественных новообразований брюшины как нового развивающегося направления. Автор описывает подробную хирургическую анатомию брюшины, предоперационную клиническую оценку злокачественных новообразований брюшной полости, подготовку пациентов и оборудования операционной, различные хирургические методики для циторедуктивной хирургии, интраоперационную гипертермическую внутрибрюшинную химиотерапию и неоадъювантную внутрибрюшинную химиотерапию [13].

Доктор Ёнэмура является директором центра перитонеальных метастазов больницы Кишивада Токусукай. Под его руководством разрабатываются новые методы лечения пациентов с ПК, метастазами в лимфатические узлы, печень и легкие при опухолях желудочно-кишечного тракта и женской репродуктивной системы. В клинике применяется комплексное лечение, включающее циторедуктивную хирургию, периоперационную и эндоваскулярную химиотерапию[14][15].

Китай

Профессор Ян Ли (Yan Li) известен фундаментальными, междисциплинарными научными исследованиями вопросов инвазии метастазирования рака, специализируясь на гепато-желудочно-кишечном раке. Он создал серию клеточных линий гепатоцеллюлярных, желудочных и колоректальных злокачественных опухолей, а также in vivo модели для исследований метастазирования рака [16].

Научная группа профессора Ли провела серию клинических рандомизированных исследований с целью оценки эффективности и безопасности циторедуктивной хирургии в сочетании с гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией для лечения перитонеального канцероматоза при раке желудка [17]. Будучи одним из ведущих хирургов-онкологов в Китае, профессор Ли успешно разработал экспертный консенсус по лечению перитонеального канцероматоза совместно с Китайской ассоциацией по борьбе с раком. В настоящее время профессор Ли создал первый специализированный центр лечения перитонеального канцероматоза в Китае. Он расположен в пекинской больнице Шицзитань столичного медицинского университета. Научная школа профессора Ли провела ряд исследований и создала эффективную диагностическую систему, включающую сывороточные онкомаркеры, статическую трехмерную компьютерную томографию и динамическую рентгенографию, что значительно повысило точность диагностики и оптимизировало процедуры принятия клинических решений [18]. Китайская научная школа внесла значительный вклад в изучение фундаментальных основ ПК, пополнив in vivo «инструментарий» для исследований механизмов метастазирования рака.

Италия

Профессор Марчелло Дерако (Marcello Deraco) — хирург, заведующий отделением перитонеальной онкологии в Национальном институте рака (Istituto Nazionale dei Tumori), Милан. Один из главных организаторов программы по борьбе со злокачественными новообразованиями брюшины, которая имеет 20-летний опыт работы. Основная цель программы заключается в продвижении клинических и научных исследований для оптимизации лечебной тактики для пациентов с перитонеальным канцероматозом. Ядром программы является интеграция циторедуктивной хирургии с гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией в клиническую практику. К настоящему времени выполнено более 800 комплексных лечебных процедур. Национальный институт рака — это международный онкологический справочный центр, который находится в привилегированном положении для проведения междисциплинарных исследований. Деятельность института развивалась в междисциплинарной среде с участием клиницистов, биологов, патологов и фармакологов. Исследования онкологической школы доктора Дерако позволили стандартизировать лечение перитонеального канцероматоза и определить рекомендации по лечению. Особое внимание было уделено редким поражениям брюшины при псевдомиксомах, серозных папиллярных карциномах и мезотелиомах брюшины [19][20]. Результаты деятельности доктора Дерако способствовали развитию понимания вопросов перитонеального канцероматоза благодаря нескольким инициативам, таким как Миланская конференция в 2006 году. Занимая должность директора Международной группы по онкологическим заболеваниям, распространяющимся по брюшине, профессор Марчелло Дерако структурировал и скоординировал работу группы, собрав данные о более чем 1000 пациентах. Кроме того, научная школа профессора Дерако приложила усилия для распространения знаний о ПК, создав теоретические курсы Европейской школы онкологии брюшины.

Франция

Профессор Оливье Глеен (Olivier Glehen) возглавляет отделение общей и онкологической хирургии в госпитале Лиона (Hospices Civils de Lyon) и является директором онкологической школы перитонеального канцероматоза в Лионском университете I имени Клода Бернара (Universite Claude Bernard Lyon I). Основные научные и клинические интересы онкологической школы профессора Глеена связаны с лечением ПК (циторедуктивная хирургия, перитонэктомия и гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия), лечением рака желудка и метастатических поражений печени [21]. В настоящее время научная группа доктора Глеена активно участвует в клинических и экспериментальных исследованиях ПК, рака желудка, метастазов в печени. Доктор Глеен выполняет более 200 комбинированных лечебных процедур в год в своем онкологическом отделении в госпитале Лиона при различных вариантах ПК, также разрабатывает аэрозольную внутрибрюшную химиотерапию под давлением (PIPAC) [22][23].

Доктор Франсуа Ноэль Джилли (François Noel Gilly) — профессор общей хирургии французского университета в Лионе и госпиталя Лиона. Всемирно признан его вклад в онкологическую хирургию и особенно в исследования ПК. В области онкологии брюшины он был международным пионером, проведя первую гипертермическую интраперитонеальную (внутрибрюшинную) химиотерапию в Европе в 1989 году у молодых женщин с раком желудка. Затем он применял сочетание методов циторедуктивной хирургии и гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии, продвигал данную методику во Франции и во всем мире, несмотря на первоначальный серьезный скептицизм онкологического сообщества. С помощью своего анестезиолога Анни Клод Саяг Божар (Annie Claude Sayag Beaujard) он построил аппарат для гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии, при поддержке Университета Лион-1 разработал методику и обучил французских и иностранных хирургов [24]. Также организовал VI международный семинар по злокачественным новообразованиям брюшины в Лионе в 2008 году, где впервые были представлены результаты французского регистра, включающего более 1200 пациентов с ПК из 25 учреждений. С 2015 года является членом Французской национальной хирургической академии и Европейской хирургической ассоциации.

Германия

Профессор хирургии Помпилиу Писо (Pompiliu Piso) с 2011 года является руководителем отделения общей и висцеральной хирургии больницы Милосердных братьев Регенсбург (Barmherzige Brueder Regensburg), одной из крупнейших больниц Германии. Больница Милосердных братьев Регенсбург является учебным центром по циторедуктивной хирургии. В ней выполняется около 120 процедур каждый год. Помпилиу Писо является председателем Висцерального онкологического центра в том же учреждении, сертифицированного Немецким онкологическим обществом в отношении рака толстой кишки, желудка, пищевода, поджелудочной железы и печени. В 1995 году он одним из первых стал применять комбинированные методы лечения злокачественных новообразований брюшины в Германии.

Профессор Писо является членом нескольких национальных и международных профессиональных обществ и активно участвует в учебных курсах по хирургии, междисциплинарных семинарах, проводимых онкологами. В настоящее время он является председателем Ассоциации хирургической онкологии Германии и членом президиума Немецкого общества общей и висцеральной хирургии, дочернего общества ESSO [25][26].

Профессор Беате Рау (Beate Rau) специализируется в хирургической онкологии, в частности в хирургии рака желудочно-кишечного тракта и грудной клетки. Более 25 лет она занимается хирургической онкологией, лечением ПК гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией, исследует различные технологии: технология фазированных решеток, термотерапия, индуцированная наночастицами, и др. Доктор Рау является членом Немецкого хирургического общества онкологии и сотрудничает с Международной группой по онкологическим заболеваниям, распространяющимся по брюшине. Ежегодно она организует курсы по обучению навыкам в области лечения ПК.

Заключение

Резюмируя, можно сказать, что на сегодняшний день перитонеальный канцероматоз с точки зрения общепринятой имплантационной теории рассматривается как локальный процесс. Вследствие этого все разработанные и разрабатываемые методы терапии носят локорегиональный характер: циторедуктивная хирургия, гипертермическая интраперитонеальная (внутрибрюшинная) химиотерапия.

Ключевой международной организацией, консолидирующей специалистов в области перитонеального канцероматоза, является PSOGI. Несмотря на обширную географию членов PSOGI и глобальное обсуждение проблем лечения пациентов с перитонеальным канцероматозом, остается масса нерешенных научных вопросов, что, в свою очередь, создает сложности в разработке качественно новых эффективных методов терапии. Подходы к разработке методов лечения ПК во многом схожи у всех членов PSOGI и в основном сводятся к различным вариантам циторедуктивной хирургии и внутрибрюшинной лекарственной терапии. Недостаточная эффективность данных методов во многом связана с существенными пробелами в понимании логистики и сигналинга перитонеального канцероматоза.

Рассматривая перитонеальный канцероматоз как глобальную проблему, стоит отметить, что данной теме в России уделяется недостаточное внимание. По данным PubMed, за последние 5 лет по ключевому слову «peritoneal carcinomatosis» проиндексировано 649 публикаций (рис. 1), при этом по данным базы РИНЦ на русском языке по ключевому слову «перитонеальный канцероматоз» только 9 публикаций. Безусловно, и в России есть центры и специалисты-онкологи, занимающиеся вопросами ПК, но, на наш взгляд, это скорее точечное явление, нежели системное. Создание и развитие центров ПК в России послужит на благо онкологическим пациентам и развитию онкологии как науки в целом.