Третичные лимфоидные структуры и прогноз при раке (краткий обзор)

Иммунотерапия в настоящее время является наиболее быстро развивающейся областью клинической онко­логии и предоставляет беспрецедентную возможность для эффективного лечения и даже лечения некоторых ранее неизлечимых злокачественных новообразова­ний. Растет осознание того факта, что успех примене­ния химиотерапии, при которой заболевание пациен­та может стабилизироваться с длительным периодом ремиссии, также зависит от длительности индукции противоопухолевого иммунного ответа. Локальные иммунные реакции подвержены динамическим из­менениям, которые сопровождают переход от ранее существовавшего иммунного ответа к вызванному терапией иммунному ответу. В результате возникает им­мунный субстрат, который определяется плотностью, составом, функциональным состоянием и организаци­ей лейкоцитарного инфильтрата опухоли, и может дать информацию, имеющую отношение к прогнозу ответа на лечение и различным другим фармакодинамическим параметрам. Разработанные технологии могут быть ис­пользованы для изучения иммунного субстрата опу­холей и для получения биомаркеров, которые помогут ускорить внедрение индивидуальных подходов к лече­нию для каждого пациента, а также мониторинг ответа на противоопухолевую терапию [1].

Третичные лимфоидные структуры (ТЛС) — эктопиче­ские лимфоидные агрегаты, появляющиеся в результате неолимфогенеза, возникающего при хроническом вос­палении. В частности, ТЛС обнаруживаются в опухо­лях, где они генерируют локальные и системные проти­воопухолевые реакции [2].

Результаты неолимфогенеза зависят как от характера заболевания, вызвавшего этот процесс, так и от осо­бенностей иммунного ответа [3]. В многочисленных публикациях последних лет оценивался прогноз, свя­занный с наличием ТЛС в различных типах опухолей. Для их количественного определения применялось несколько стратегий. Исторически первым методом измерения плотности ТЛС было количественное опре­деление зрелых дендритных клеток (ДК) (DC-Lamp+) в агрегатах клеток CD3+ T [4, 5]. И хотя это было до­статочно сложно из-за относительно небольшого коли­чества ДК (DC-Lamp+) в некоторых опухолях (по срав­нению с другими иммунными популяциями), группа ученых из Исследовательского центра Cordeliers опи­сала его как наиболее точный маркер для количествен­ной оценки ТЛС [6, 7]. На данный момент в восьми пу­бликациях говорится об обнаружении положительной связи между повышенной плотностью ДК (DC-Lamp+) и прогнозом при нескольких типах опухолей, включая немелкоклеточный рак легкого [4, 8, 9], меланому [5], карциному почек, рак молочной железы и колоректаль­ный рак [10-12].

Анализ уровней экспрессии генов, связанных с ТЛС, позволяет быстро оценить прогностическое влияние этих иммунных агрегатов на большие ретроспективные когорты опухолей. До настоящего времени шесть ис­следований были посвящены оценке прогностическо­го влияния повышенной экспрессии генов, связанных с ТЛС, при раке. Несмотря на неоднородность ТЛС- сигнатур, была обнаружена значимая корреляция с хо­рошим прогнозом при меланоме [13], колоректальном раке [14, 15] и раке желудка [16]. Интересно, что ТЛС, обнаруженные в воспалительных зонах гепатоцеллю- лярной карциномы (ГЦК), коррелируют с повышенным риском поздних рецидивов и тенденцией к снижению общей выживаемости после резекции ГЦК. Данный результат может отражать неожиданную роль ТЛС, выступающих в качестве ниши для клеток-предше- ственниц ГЦК, посредством локального производства лимфотоксина-β [17, 18].

Другим подходом, который был использован для оцен­ки плотности ТЛС при раке, является количественное определение агрегатов B-клеток с помощью иммуно­гистохимии (ИГХ) (агрегаты или островковые клетки CD20+ B). В большинстве публикаций, измеряющих агрегаты CD20⁺ (четыре из пяти), на которые прихо­дится 349 проанализированных опухолей, установлено, что увеличение плотности этой популяции коррелиру­ет с хорошим прогнозом при некоторых новообразо­ваниях, таких как немелкоклеточный рак легкого [8], метастазы в печень при колоректальном раке [19], рак желудка [16] и рак ротовой полости [20]. В большинстве исследований количественной оценки агрегатов клеток CD3⁺ Т и агрегатов иммунных клеток (после окрашива­ния гематоксилином) также было обнаружено положи­тельное влияние на прогноз пациента. Однако было об­наружено, что большое количество агрегатов В-клеток или Т-клеток не оказывает влияния на прогноз при раке желчных путей и при колоректальном раке III стадии соответственно [2]. Необходимы дальнейшие исследо­вания, чтобы выяснить, отражает ли это то, что подсчет клеточных агрегатов не является точным методом ко­личественной оценки ТЛС или функционального нару­шения ТЛС при этих двух типах рака.

В целом, несмотря на неоднородность методов, исполь­зуемых для количественной оценки ТЛС, в большинстве исследований постоянно обнаруживается корреляция между высокой плотностью ТЛС и продолжительной выживаемостью пациента при более чем 10 различных типах рака. Необходимо предпринять дальнейшие уси­лия для оптимизации методов количественной оценки ТЛС. Действительно, использование многоцветного иммуногистохимического исследования облегчит их характеристику, позволяя одновременно обнаруживать все основные типы клеток и предоставляя обширный анализ их клеточной сложности.

Ряд исследований предполагает, что ТЛС являются сай­тами для генерации и поддержания адаптивных проти­воопухолевых ответов [21]. Таким образом, индукция ТЛС может быть использована в качестве терапевти­ческого вмешательства для лучшего контроля опухоли и продления выживаемости больных раком. Посколь­ку лимфатические узлы и ТЛС имеют много общего в отношении клеточного состава и организации, рас­шифровка механизмов лимфоидного органогенеза по­зволяет сначала выделить некоторые предполагаемые ключевые молекулы, которые могут поддерживать не­огенез ТЛС.

Облегчая прямое проникновение наивных CCR7+ Т-клеток и CXCR5+ B-клеток в опухоли через высокие эндотелиальные венулы, ТЛС позволяют Т-клеткам дифференцироваться в эффекторные клетки при кон­такте со зрелыми ДК и B-клетками с образованием заро­дышевого центра, защищенного от иммуносупрессив- ной среды микроокружения опухоли. Следовательно, ТЛС представляют собой сайты для индукции и под­держания местных и системных противоопухолевых ответов, которые обеспечивают долговременную за­щиту от метастазирования и, значит, коррелируют с хорошим прогнозом для пациентов. Действительно, терапия, направленная на увеличение образования ТЛС, может позволить генерировать противоопухо­левые ответы непосредственно in situ и будет полезна для пациентов с высокой мутационной нагрузкой. ТЛС также может представлять собой биомаркеры противо­опухолевого ответа у пациентов, проходящих иммуно­терапию. Таким образом, индукция ТЛС наблюдалась у пациентов с раком шейки матки, вакцинированных ДНК ВПЧ [22] или G-VAX [23], и можно предположить, что сигнатура ТЛС может быть использована для до­казательства ответа на терапию, которая разблокирует адаптивные иммунные ответы.

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсут­ствует.

Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.